程序开发求职招聘微信群 http://www.sjbn.com.cn/fengshang/shangye/20201113/958.html作者：医院高秀芳教授
近年来心衰领域“群星闪耀”，心衰的治疗基石经历了从“*金搭档”（ACEI/ARB+BB）到“金三角”（ACEI/ARB+BB+MRA），再到“新三角”（ACEI/ARB/ARNI+BB+MRA），如今“四大金刚”（ACEI/ARB/ARNI+BB+MRA+SGLT2i）已稳稳上场，而维利西呱等后续新药的到来，可能还会产生“五星连珠”、“六脉神剑”。那么。这些已有可靠证据、能改善心衰患者预后的药物，是该一股脑儿给，还是一个一个加呢？
权威指南说的，是否合理？
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我们先来看看权威指南怎么说？ESC心衰指南据说今年会更新，但到目前为止还是沿用年指南[1]，其治疗流程（见图1）建议第一步先上“*金搭档”ACEI和BB，滴定到最大量仍有症状且LVEF≤35%，才考虑MRA，再滴定到最大量仍有症状且LVEF≤35%才考虑换用ARNI。
图1.有症状的HFrEF患者治疗流程（年ESC心衰诊疗指南）
年中国心衰指南[2]的治疗流程中（见图2），第一步也是先上“*金搭档”，但ARNI的使用提前了一步，无须MRA滴定最大量后再上，而且弃去了LVEF≤35%的要求。
图2.慢性HFrEF患者的治疗流程（年中国心衰诊疗指南）
再看年中国“慢性心力衰竭基层诊疗指南”[3]，基本沿用图2流程，但该指南发表前夕DAPA-HF结果公布，该指南对此及时更新，写道：“推荐已使用指南推荐剂量ACEI/ARB、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂或达到最大耐受剂量后，NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、仍有症状的HFrEF患者，加用达格列净（10mg、1次/d）（Ⅰ，B），以进一步降低心血管死亡和心衰恶化风险。”
综上所述，多个权威指南中对心衰基础治疗药物给药是有一定次序要求的，通常建议先用ACEI/ARB+BB，滴定到目标剂量或最大耐受量再考虑加用或换用MRA、ARNI、SGLT2i。但是这样的建议，是否合理呢？
新观点：“三步给药”新流程
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近日，McMurray教授和Packer教授联名在circulation杂志发表评述性文章[4]，对这个问题发表了他们的观点。文章认为按目前推荐的给药流程，可能需要6个月才能完成全部推荐药物的启动，这很不合理。文章分析这种“你方唱罢，我才能登场”的建议是基于以下的观念：（1）认为越成熟的药物越有效而且越容易耐受；事实上并非如此，洋地*很古老，但已经不再是标准推荐药物。（2）认为药物只有滴定到目标剂量才有效；其实已有证据证明低剂量也能降低心衰的发病率和死亡率。（3）认为新药在临床试验中所显示的效果，都是建立在以往证实了的药物治疗基础上获得的，因此到了临床实践时，也应该先保证以往基础治疗再给新药；但实际上，临床试验中，大多数患者并没有达到目标剂量，即使在最近完成的试验中，也有相当一部分患者没有接受MRA或ARNI。
文章针锋相对地提出了制定心衰基础治疗给药流程的5个原则：
每一类药物的获益是独立的；
起始低剂量的药物能有效降低发病率和死亡率；
加用新药的获益大于滴定原有药物；
合理的给药顺序能够提高安全性和耐受性；
基础治疗药物的获益往往见于给药30天内，因此四大类药物应该在4周内完成联合给药。
根据这5项原则，文章提出了新的给药流程（见图3），建议在心衰患者使用利尿剂已达到体液平衡（无啰音、无腹水，外周水肿基本消退）时启动该流程，应尽快完成基础治疗药物的联合。
图3.传统给药流程与新推荐的给药流程比较第1步：同时启用β阻滞剂和SGLT2i。β阻滞剂可以说是HFrEF治疗中最有效的药物，尤其在减少猝死方面。SGLT2i可显著降低心衰住院风险，可能与早期的利尿有关，这种益处有可能降低启动β阻滞剂时带来的短期内心衰恶化风险。第2步：在第1步后的1~2周内加用沙库巴曲缬沙坦。如果SBPmmHg，加药前应先评估在低血压情况下药物的耐受性，可先给予ARB类药物，再换用ARNI。低血压的情况，通常可以通过反复调整ARNI和利尿剂的剂量来解决。
第3步：如果血钾正常，肾功能未严重受损，则在第2步后1~2周内添加MRA。在使用ARNI和SGLT2i的情况下，由于肾功能改善和血钾平衡，可能使MRA的启动更安全。如果患者血压低，使得第2步难以实现，则可以直接加MRA。
启用“四大金刚”不应拖沓，
否则将失去巨大获益
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我们可以发现按照新的流程给药，4周内就能完成联合给药。比较新旧流程，我们可以感受到SGLT2i和ARNI在心衰治疗中地位的强势上升，这主要源于这两类新药在临床试验中强有力的获益证据。事实上，在发表这份评述之前，这两位教授曾参与ScottDSolomon教授主持并于年发表于Lancet的一项研究[5]，该研究汇总了三大临床试验EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF、DAPA-HF的患者资料进行再分析，发现ARNI、BB、MRA和SGLT2i的联合治疗方案获益明显优于ACEI/ARB+BB的传统“*金搭档”方案，主要终点CV死亡或心衰再住院减少了62%（HR0.38，95%CI0.30-0.47），CV死亡下降了一半。这个研究的结果证实对于有症状的（C期和D期）HFrEF患者，早期联合应用ARNI、BB、MRA和SGLT2i“四大金刚”，获益巨大。这一结果也提示四大药物启动的流程不宜拖沓，否则将失去早期联合带来的巨大获益。年更新的“ACC专家共识决策路径：优化心力衰竭的治疗”[6]中，也对基础治疗药物的启动、滴定、加用顺序进行了详细的讨论。共识认为MRA已经并足量使用，不应该作为ARNI启动的必要条件；虽然由ACEI/ARB换用ARNI可能更容易达到ARNI的目标剂量，但早期直接启动ARNI耐受性良好，且可能带来更多临床获益，因此推荐直接启动ARNI；启动SGLT2i没有必要等到其他合用药物滴定到目标剂量或最大耐受量。（见图4）图4.指南指导的药物治疗流程
总结
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总之，心衰治疗“四大金刚”，ARNI、BB、SGLT2i和MRA，早期联合治疗获益大。笔者认为应根据药物特点和患者个体情况制定启动药物的先后次序，不必给所有患者整齐划一的次序，尽早联合才是关键。当然本文强调尽早联合，并没有否定滴定剂量的重要性，在尽早联合治疗的基础上，将各个药物逐渐滴定至目标剂量仍然十分重要。心衰基础治疗给药流程的讨论，实质上反应了SGLT2i和ARNI这两类新药在心衰治疗中地位的强势上升，越早应用获益越大。
高秀芳医院心内科医学博士，主任医师主攻方向：心血管代谢医学、糖代谢与心力衰竭、房颤综合管理。中国生物医学工程学会心律分会（中国心律学会）青年委员，中国医师协会高血压专业委员会高血压相关代谢组工作委员会委员，中国老年医学学会高血压分会委员，中国高血压联盟第六届理事会理事，中国房颤中心联盟委员，中国心衰中心联盟委员；上海市医学会心血管病分会青年委员，上海市医学会心血管病分会心血管病与代谢学组副组长，上海生物医学工程学会心律专业委员会（上海心律学会）委员兼秘书，上海卒中学会理事。索 引[1]Ponikowski,P.,etal.,ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure
heTaskForceforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailureoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)DevelopedwiththespecialcontributionoftheHeartFailureAssociation(HFA)oftheESC.EurHeartJ,.37(27):p.-.[2]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,and中华心血管病杂志编辑委员会,中国心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志,.46(10):p.-.[3]中华医学会,etal.,慢性心力衰竭基层诊疗指南(年).中华全科医师杂志,.18(10):p.-.[4]McMurray,J.J.V.andM.Packer,HowShouldWeSequencetheTreatmentsforHeartFailureandaReducedEjectionFraction?:ARedefinitionofEvidence-BasedMedicine.Circulation,.(9):p.-.[5]Vaduganathan,M.,etal.,Estimatinglifetimebenefitsof
